慢性乙型病*性肝炎
HBV
感染是导致肝硬化和肝癌的主要原因。全球慢性HBV感染人数约3.5亿，如果不进行治疗，约1/4的感染者将死于肝硬化、肝衰竭或者肝癌。中国是WHO统计的感染人数最多的37个国家之一。
在过去20余年里，慢性乙型肝炎的治疗药物主要为干扰素和核苷(酸)类似物两大类，它们虽然能有效抑制病*复制，但仍面临HBsAg清除率极低，安全停药难等问题，难以实现“临床治愈(或功能性治愈)”。
慢乙肝治疗现状
治疗目标：慢乙肝治疗的理想终点是HBeAg阳性和HBeAg阴性的患者，停药之后实现持久的HBsAg清除，伴或不伴HBsAg的血清学转换。慢乙肝治疗的满意终点:HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病*学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换;HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病*学应答和ALT复常。
慢乙肝治疗的基本终点是如果停药后无法获得持续应答，至少在抗病*治疗期间能够长期维持病*学应答(HBVDNA检测不到)。
慢乙肝治疗的长期目标是提高患者的生活质量，延长生存时间，防止疾病进展至肝硬化、失代偿期肝硬化、终末期肝病、肝癌以及死亡等，尽可能实现慢乙肝的“临床治愈(或功能性治愈)”，即停止治疗后持续的病*学应答，HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝组织病变改善。
目前已有大量的研究表明早期有效的抗病*治疗可以减轻肝脏炎症，逆转肝纤维化，减慢发展至终末期肝病和肝癌。Massimo等的一项回顾性研究表明，HBeAg阴性的慢乙肝患者经长期核苷(酸)类似物[nucleos(t)ideanalogues,NAs]治疗后实现HBsAg的清除，可伴或不伴HBsAb血清学转换，是可以安全停药的。HBsAg的清除可以最大程度地减少HCC的发生，延长患者寿命，基本达到临床治愈。
治疗慢乙肝的新药及生物制剂的研究进展
目前治疗慢乙肝的新药大概分为两类。第一类主要针对HBV生活周期。包括病*进入、HBVDNA聚合酶、HBVcccDNA、HBV基因表达、HBV核衣壳以及病*蛋白的分泌等多个阶段的作用，其中即将问世进入临床应用的是正在进行的III期临床试验的一种新型的替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamidebesifovir,TAF)，它的抗病*效果与TDF相似，但明显减轻了对骨质和肾的损害等不良反应。另外研究更多的热点，一方面集中于如何抑制HBVcccDNA的转录、生成及使其发生突变等方面，但仍均处于临床前期阶段。另一方面集中于抑制HBV的基因表达方面，比如近年美国生物技术公司Arrowhead发布旗下慢乙肝候选药物ARC-，是一款基因RNA干扰(RNAi)技术设计的药物，通过作用于mRNA靶点，干扰HBV反转录过程，导致病*无法增殖，然后再利用人体免疫系统清除剩余病*，特征为HBsAg血清学转阴以及有或无血清学转换，从而获得慢乙肝的功能性根治。
第二类主要针对宿主免疫系统:包括宿主的固有免疫和适应性免疫两方面，其中主要研究集中在如何增强宿主的适应性免疫和各种治疗性疫苗的研发。其中一项疫苗基本处于临床试验III期阶段，相信很快也可以应用于临床。近期维也纳医科大学病理生理学研究所专家在一项IIb期试验中发现一种新型的抗草花粉变态反应的疫苗(BM32)能够有效对抗HBV感染，这表明肽-载体融合蛋白的概念或许为今后研发改善慢乙肝的免疫疗法提供新的思路。
肝移植术后乙型肝炎复发的防治
自我国首例临床肝移植以来,经过几代人的不懈努力,肝移植已从最初的探索发展成目前针对诸多终末期肝病行之有效的临床治疗方法。根据年中国肝移植注册系统(chinalivertransplantregistion,CLTR)工作报告,截至年12月30日,已收录例肝移植病人资料,其中乙型肝炎(乙肝)相关性肝病占79.5%(/)。可见乙肝相关性肝病是目前我国接受肝移植病人的最主要适应证。
在开展肝移植的早期,由于缺乏对术后乙肝复发防治的手段,复发率高达58%~%,乙肝复发可导致移植肝功能丧失或受体死亡。年,乙肝免疫球蛋白(hepatitisBimmune-globulin,HBIG)用于肝移植术后乙肝复发的预防,取得了初步疗效,乙肝相关性肝病开始在欧洲被接受成为肝移植适应证。
至20世纪90年代末,随着拉米夫定(lamivadine,LAM)等核苷类似物的问世,才使肝移植术后乙肝复发问题得到较好控制,以后各移植中心不断尝试各种方案预防乙肝复发,不断追求更好的疗效和更经济的方法,使乙肝相关性终末期肝病肝移植术后疗效不断提高,复发率进一步降至10%以下。目前,乙肝相关性终末期肝病已成为肝脏移植的主要适应证之一。
曾用于肝移植术后预防乙肝复发的药物及方案很多,早期应用阿昔洛韦、更昔洛韦、乏昔洛韦、干扰素等抗病*治疗预防效果不佳,逐渐被弃用。目前临床上较公认的药物及治疗方案如下：
01乙肝免疫球蛋白(HBIG)
年,HBIG首次用于乙肝治疗,其机制为:1通过与血循环中的病*粒子结合,达到中和病*的作用,避免移植物感染;2HBIG也可被肝细胞摄取,在已被感染的肝细胞内与HBsAg结合从而减少HBsAg的分泌。Samuel等在年报道了第一个大样本使用HBIG预防肝移植术后乙肝复发的长期结果,发现HBIG的使用能显著改善乙肝相关性肝病肝移植病人的预后并降低乙肝复发的风险。随后,越来越多的研究也证明肝移植术后单独使用HBIG以预防乙肝复发,其1~2年的平均复发率约为20%。
但人们也发现单独使用HBIG有许多缺点:1单用HBIG预防乙肝复发,用药剂量大,1年费用高达10~20万美元,多数病人难以承受;2HBIG使用静脉给药,在一些病人中发现头痛、胸痛、面色潮红等血清学反应;3长期使用HBIG,其效用逐渐减低,部分病人可出现乙肝表面抗原“A”区基因突变,致HBIG失效。因此,单一使用大剂量HBIG预防乙肝复发的方案逐渐被弃用。
02
拉米夫定(lamivadine,LAM)
拉米夫定是第一个被FDA批准用于治疗慢性乙肝感染的核苷类似物,其作用机制在于通过抑制乙肝病*DNA多聚酶活性,从而达到抑制病*复制的作用。拉米夫定对病*抗原合成和cccDNA无作用,也不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢,可用于失代偿肝脏疾病,能快速降低血浆HBV-DNA水平。因此,拉米夫定一上市,很快被广泛用于乙肝相关性肝病肝移植术后乙肝复发的预防。与HBIG相比,拉米夫定价廉、不良反应轻、口服使用方便、早期疗效满意。但随着拉米夫定在术前、术后的广泛使用,HBV-DNA的YMDD变异导致拉米夫定耐药的情况越来越突出,尤其是长期单独使用拉米夫定者。
近年的经验显示,拉米夫定用于肝移植术后乙肝复发预防,其1~4年复发率高达20%~50%。因此,单一使用拉米夫定的方案也逐渐被放弃。
03
拉米夫定联合小剂量HBIG方案
相比于上述两种单一用药方案,拉米夫定联合小剂量HBIG预防肝移植术后乙肝复发的方案,目前在临床上被广泛接受并取得了相当好的结果。多家报道显示,术后1~2年乙肝复发率低于10%。
04
阿德福韦(adefovir,ADV)
阿德福韦是一种新型的腺嘌呤核苷类似物,年9月被FDA批准上市,其机制在于与腺苷酸竞争性掺入病*DNA链,作为DNA链的终止物抑制DNA聚合酶,终止DNA链的合成,使病*的复制受到抑制。其特点在于对YMDD变异株有效,能用于拉米夫定耐药的病例,对野生株也有效,长期使用需注意肾*性,肾功能异常者需根据肌苷清除率调整剂量。长期单一使用阿德福韦仍有诱导病*变异的风险。医院LO等通过对一组术前发生拉米夫定耐药的肝移植受者观察,随访21.1月(4.4~68.9月)后,发现术后采用拉米夫定及阿德福韦联合治疗组(8例)和阿德福韦加拉米夫定联合HBIG组(8例)两组均无肝炎复发证据,且HBV-DNA完全阴性。
因此推断，阿德福韦联合拉米夫定防治肝移植术后乙肝复发,其发生多重变异及交叉耐药的概率小,肝炎复发率低。这是否意味着可不用或在一定时期内停用HBIG,从而降低医疗费用,还有待大样本长期的研究与观察。
05
恩替卡韦(entecavir,ETV)
恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物,其特点在于抗病*效应强于拉米夫定与阿德福韦,无肾*性、耐受性好,能快速降低血HBV-DNA水平,其对拉米夫定耐药的病*株仍有效。
近年来，恩替卡韦等高耐药基因屏障的药物，已经取代拉米夫定成为肝移植术后防治乙肝复发的首选药物。尽管多数中心，仍然采用恩替卡韦联合HBIG的方案。但应用HBIG的必要性受到质疑。近年来有学者认为，肝移植后可停用HBIG，仅采用恩替卡韦等高耐药基因屏障药物治疗。这种观点得到越来越多的认可。此外肝移植术后采用乙肝疫苗治疗也取得成效，反复疫苗强化，可以代替抗病*药物治疗。
审校张海明
图文编辑/排版夏丹
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