本文原载于《中华临床感染病杂志》年第5期
慢性乙型肝炎(ChronichepatitisB，CHB)在我国是重要的公共卫生问题，年全国1～59岁人群的CHB流行病学调查显示，全国HBV感染率为7.18%，感染人数约为万[1]。据崔富强和庄辉[2]估计，年全国HBV感染者数量仍有约万，且诊断率和治疗率仅为18.6%和10.8%。现有的CHB治疗药物以核苷(酸)类药物(Nucleotideanalog，NAs)和干扰素(IFN)为主，虽然以恩替卡韦(ETV)为代表的新一代NAs具有高耐药屏障，高安全性，稳定的持续抑制HBVDNA疗效，但治愈(HBsAg清除)比例仍10%[3]。随着年直接抗病*药物(DAA)开始在丙型肝炎中应用并实现95%的治愈率[4]，以及人们对HBV生活史的不断认识，近年来以DAA和免疫治疗为代表的抗乙型肝炎新药正大批进入临床试验或临床前期试验。本文就CHB新药的研发现状作一综述，主要阐述新药的研发机制，DAA药物和免疫治疗的种类最新进展。
1 HBV生活史
对HBV生活史的充分了解是新药开发的基础。HBV是嗜肝病*科的有包膜DNA病*，其遗传物质主要为3.2kb的部分双链DNA，又称松散环状DNA(RelaxedcircularDNA，rcDNA)[5]。HBV感染肝细胞的第一步为入胞，入胞过程是一个由受体介导的两步过程：HBV在窦周间隙首先与低亲和力的受体硫酸乙酞肝素蛋白聚糖(Heparansulfateproteoglycans，HSPG)结合，使病*被"栓"在肝细胞表面；然后由HBVpre-S1蛋白与高亲和力受体钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(Sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP)结合，通过内吞作用入胞[6,7]。HBV入胞后，病*包膜与肝细胞膜融合，HBV核衣壳释放入细胞浆[8]。临近细胞核处，rcDNA通过核孔进入细胞核，并在宿主酶的作用下转化成微型染色体形式的共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA由于不含有复制的起始序列，故不能按照传统模式直接复制产生子代DNA，但可作为转录的模板，产生前基因组RNA(pgRNA)、前核心RNA和亚基因组RNA。前核心RNA翻译后产生前核心蛋白，是HBeAg的前体蛋白；亚基因组RNA翻译产生HBsAg和HBx蛋白；pgRNA翻译产生核心蛋白和聚合酶，并与pgRNA自身一起形成未成熟的核衣壳[9]。未成熟的核衣壳中，pgRNA在聚合酶的逆转录作用下形成新的子代rcDNA，从而组成成熟的子代病*核衣壳。成熟核衣壳进一步在高尔基体被HBsAg包裹，释放出胞即为子代的Dane颗粒。成熟核衣壳也可重新转运到细胞核中，补充宿主细胞的cccDNA池[8]，见图1。
2 抗病*药物现状及新药开发的机制
现有的乙型肝炎抗病*药物主要为NAs和IFN。NAs的作用靶点为病*的DNA聚合酶，通过抑制聚合酶阻断不成熟核衣壳及子代rcDNA的产生。IFN则是通过提高宿主的免疫功能，提高对HBV病*识别和清除。目前的抗病*手段，对HBsAg的清除率十分低。一方面，在机制上认为DNA聚合酶抑制后并不能有效减少cccDNA的量，受感染的肝细胞仍有产生子代病*的能力；另一方面，HBV特异性的免疫功能仍处于抑制状态，HBV相关T细胞的数量少、功能受损，记忆性T细胞成熟障碍，IFN对免疫功能的恢复十分局限，受感染的肝细胞往往会在体内长期存在[10]。因此，完全地抑制HBV的复制、清除cccDNA池、重建宿主的固有免疫和特异性免疫是目前HBV新药开发的目标。
基于对HBV生活史的不断认识，直接针对病*干扰其复制的DAA药物是新药开发的重点之一，重建宿主免疫则是另一个开发重点。HepatitisBfoundation网站(