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作者简介：陈徐佳
就职医院，熟悉消化科常见疾病诊疗，参与国家自然科学基金研究工作,项目编号,申请国家专利CNA发表1、陈徐佳，马岚青。胆汁酸核受体FXR在非酒精性脂肪性肝病中的作用。世界华人消化杂志，，23(8)；-。
病例摘要
（1)主诉：杨x，女，47岁，因“全身皮肤、双眼*染20余天”于年8月3日外院转入我科。
(2)现病史：年7月15日患者无明显诱因出现腹胀、乏力、厌油、纳差。
自行采摘草药（具体不详）服用1天后出现皮肤巩膜*染，此后自觉腹胀、乏力、厌油、纳差症状加重，伴恶心、无呕吐，无腹痛、呕血、便血，无发热、寒战、咽痛、皮疹，无腹痛、反酸、嗳气、腹泻、呕血。
7月22日至“医院”就诊，给予“退*、保肝”治疗后上述症状无好转，于8月3日转至我院。病程中精神饮食欠佳，睡眠差，解2次白色糊状便，小便呈浓茶样，体重下降4kg。
(3)入院查体：T：36.0℃，P：91次/分，R：19次/分，Bp：/80mmHg。
神清，对答切题，计算力及定向力无异常。
慢性肝病面容，全身皮肤及巩膜重度*染，未见肝掌及蜘蛛痣。
甲状腺、心脏查体无阳性体征。
双肺呼吸音低，第八肋以下叩诊呈浊音，未闻及干湿啰音。
腹膨隆，未见腹壁静脉曲张，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，Murphy征(-),剑下5cm处可触及肝脏，质中等、边缘钝、表面光滑、无明显压痛，脾未及，肝区无叩痛，移动性浊音（+），肠鸣音3次/分。双下肢无水肿，病理反射未引出。
（4）既往史：否认传染病、高血压、糖尿病、冠心病病史。否认手术、外伤、输血史。
否认疫区接触史、慢性肝炎病史，否认近期服用广谱抗生素、中成药等损肝药物史，否认激素、免疫抑制剂使用史。
（5）辅助检查：
年7月22日肝功能：ALT5umol/l，ASTumol/l，TB.3umol/l，CB.7umol/l；
医院胸腹CT：双肺纹理增多，双侧胸腔少量积液；
腹部MRI+MRCP：胆囊稍小并胆汁淤积，胆囊窝少量积液，胆囊泥沙样结石并慢性胆囊炎可能，脾大，腹腔少量积液，腹部B超：胆囊壁水肿，胆囊泥沙样结石声像。
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初步诊断
一、腹水*疸查因？
急性病*性肝炎；
梗阻性*疸；
药物性肝损伤；
二、亚急性肝功能衰竭？
诊治经过
入院诊治第一阶段：病因排查
（1）年8月4日肝炎谱、乙肝定性定量均为阴性、自免肝谱、抗核抗体谱、APS阴性。伤寒-副伤寒阴性，流感病*阴性。
（2)年8月4日：CMV-DNA3.xkb(),HSV-DNA()；8月10日2.xkb，HSV-DNA；8月18日CMV-DNA，HSV-DNA；8月22日CMV-DNA。
（3)甲状腺5项提示低T3:T30.64nmol/l，FT31.96pmol/l稍低，铜蓝蛋白CER0.28g/l(0.2-0.6g/l），肿瘤标记物AFP30.56ng/ml(1.09-8.04ng/ml)稍增高，余为阴性。结核r-干扰素释放试验阴性，多次血培养阴性，多次真菌试验阴性。
（4）年8月10日骨髓穿刺报告显示，粒系占有核细胞的66%，细胞形态未见异常；红系占有核细胞1%，淋巴细胞占30%，单核细胞稍增多4%，未见形态异常。骨髓象三系增生尚可，巨核系伴成熟障碍，未见异常细胞，外周三系增生不同程度减低，外周血红细胞呈小细胞低色素改变，考虑β-地中海贫血。血红蛋白电泳HbA22.56%，考虑β-地中海贫血。
（5）年8月11日：铁蛋白.11ng/ml(4.63-），vitBpmol/l（-），叶酸12.6nmol/l（7.0-46.4），促红细胞生成素EPOMiu/L（3.7-29.5）。
（6）年8月14日：CD个/ul（参考值＞7），CD个/ul（参考值＞），CD.9%(参考值＞30%),CD4/CD80.18（参考范围1-2)。
（7)可溶性IL-2RU/ml（-U/ml）。
（8)影像资料：
8月4日
腹部B超：示轻度脂肪肝，肝内胆管结石，少量腹水；
胸部CT：左肺上叶上舌段及双肺底散在斑片状渗出影，双侧胸腔少量积液，8月10日复查B超腹腔少量积液，8月13胸部CT双下肺渗出病灶，条片状密度增高影，双侧胸腔少量积液；
8月22日
腹部B超：中度非均匀性脂肪肝，慢性胆囊炎并胆汁淤积，腹腔中等量积液。
心脏彩超：肺动脉压轻度升高，三尖瓣中到重度返流，二尖瓣轻度返流，LVEF58%。
治疗经过
回顾患者病史，起病急，进展快，3周内肝功能进行性下降，PTA40%，存在亚急性肝衰竭，患者甲、乙、丙、戊肝炎病*学指标皆阴性，可除外病*性肝炎。
无饮酒史，可除外酒精性肝炎。
自身抗体均阴性，球蛋白，免疫球蛋白指标不高，可除外自身免疫性肝病。
血铜蓝蛋白正常，眼科会诊未见K-F环，可除外Wilson病。
血清铁及总铁结合力正常，无糖尿病及甲状腺功能异常等，可排外血色病及代谢性肝损伤等病因。
患者无高凝状态和肿瘤，无门脉高压症，结合辅助检查不支持布加等肝脏血管性疾病。
发病期间曾服用中药制剂（具体不详），用药一天后出现*疸及非特异性症状，故药物性肝病不能排外。
患者入院第3天(8月8日)出现高热，体温39.8℃，真菌实验阴性、血培养未检出病原体，降钙素原明显升高，考虑合并细菌感染。
完善相关检查查找感染源，入院复查腹部B超提示肝内胆管结石，未见胆道梗阻，结合外院腹部MRCP未提示胰胆管梗阻，梗阻所致胆道感染可能性小，肝酶进行性升高但胆红素无明显变化，因此多考虑肝细胞性*疸，亚急性肝衰竭，肝衰原因不明。
患者高热，PCT明显升高，反复复查白细胞在正常范围，中性粒细胞比例不高，故病*感染不能排外。
完善非噬肝病*谱，CMV-DNA3.xkb阳性，带状疱疹病*、水痘-带状疱疹病*、EB病*阴性，免疫功能检测提示细胞及免疫功能均低下，结合国内外报道的CMV可致免疫功能低下人群的机会性感染最终肝衰竭的案例，故初步诊断考虑CMV感染所致亚急性肝衰竭，合并细菌感染。
予“美罗培南”抗炎，“更昔洛韦”抗病*，患者免疫功能低下，易机会性感染加重肝衰，给予“胸腺法新”“免疫球蛋白”增强免疫力。
患者入院第4天，治疗后复查肝功能无改善，MELD评分11.25，有人工肝支持治疗指针。
于8月8日(入院第6天)行血浆置换(plasmapheresis,PE)，术后复查胆红素有所下降，MELD评分7.34，考虑患者肝脏炎症重合并病*感染。
于8月9日加用“甲泼尼龙40mg/qd”控制肝脏炎症，延缓肝病进展，患者经药物保肝联合PE等对症治疗后，肝功能无明显改善，可能与肝脏CMV感染未得到控制有关。
8月10日复查CMV-DNA2.xkb较前无明显下降，考虑到“更昔洛韦”耐药率高且副作用大，改用“膦甲酸钠3g/q8h”抗病*，患者经一次人工肝治疗后胆红素仍持续升高，药物保肝效果不佳。
于8月11日行第2次人工肝治疗，考虑患者亚急性肝衰竭合并细菌、病*感染，不宜长期使用激素增加机会性感染加重肝衰竭。
故8月12日（使用激素72小时期间患者无发热）停用激素，当天再次出现发热，体温39.5℃，高峰较前升高，考虑细菌感染未得到控制，且目前所用抗生素未覆盖革兰阳性球菌。
故于8月11日加用“万古霉素”，患者自8月11日换为“膦甲酸钠”抗病*后,体温呈上升趋势，高峰39.5℃，考虑抗病*效果不佳。
故13日再次改为“更昔洛韦”，再次复查血培养、真菌实验、胸部CT排查感染源，复查血培养、真菌试验未检出病原体，双肺治疗后前后对比炎症有吸收，且TB-spot试验阴性，暂无肺部等其他感染证据，考虑到目前无确切阳性菌感染相关证据，且患者肌酐升高。
故于14日停用万古霉素，复查胆红素等肝功能较前升高。
于8月15日行第3次人工肝治疗，治疗后复查患者胆红素明显下降。治疗期间反复出现血细胞三系降低，予血浆输注改善凝血障碍，完善骨穿提示地中海贫血，患者既往三系水平不明不排外更昔洛韦所致药物性骨髓抑制，有待治疗后复查追踪。
患者已经过3次人工肝支持治疗，仍有反复高热，体温高峰较前下降，说明治疗有效。患者反复高热、CMV-DNA阳性，甘油三酯升高，脾大，铁蛋白明显升高，故“噬血细胞综合征（hemophagocyticlymphohistocytosis，HLH）”不能排除。
8月18日可溶性IL-2RU/ml，HPS诊断明确，加用“甲泼尼龙40mg，q12h”抑制炎症反应，减轻肝脏损伤。
至20日”美罗培南”使用满14天疗程予停用，予复查腹部B超提示慢性胆囊炎并胆汁淤积，肝内胆管结石，中等量腹水，患者拒绝行腹穿，腹腔、胆道感染不能排外，患者因肾功能不全无条件行腹部CT检查，故加用胆系浓度高的“头孢哌酮他唑巴坦”抗炎。
患者至22日未再出现高热，胆红素、肝酶等各项指标较前下降，说明治疗有效，但患者家属因经济原因提出放弃治疗，自动离院，离院后失访未能追踪患者预后。患者治疗前后肝功能指标及体温变化，如图一、图二、图三所示。
图一：患者胆红素及胆汁酸变化曲线图
图二：患者ALT、AST变化曲线图
图三：患者激素治疗前后体温变化曲线图
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分析与讨论
本例患者是以乏力、腹胀、*疸入院，肝功能恶化快，随之出现反复高热及血象异常。针对肝衰竭的综合救治及抗细菌、病*治疗治疗，患者肝功能无明显好转。患者存在高热表现，发病前期使用1天中药饮品制剂（多药混合，主要作用成分不明），然而对于药物性肝损伤患者，高热是十分少见的，因此该患者诊断药物性肝损害的可能性较低。
患者高热，白细胞不高，未发现细菌、真菌感染证据，且患者免疫功能下降，多提示病*感染可能，查CMVIgM与CMVDNA阳性，血象异常且经过抗CMV治疗后患者未再高热，复查CMV转阴，肝功能好转。因此，CMV感染所致的亚急性肝衰竭的诊断可以成立。
我国CMV的感染是十分普遍的，CMVIgG抗体阳性率超过90%，多见于免疫力低下的高危人群：如婴幼儿、老年人、器官移植患者，长期服用免疫抑制剂、激素的患者，可偶见于免疫功能正常的成人。
CMV感染可累及全身各个器官，最常见的临床表现为发热、血液系统改变和肝功能损害等，其中肝脏损害多见，但发展至肝衰竭少见。
既往无导致免疫功能低下的基础疾病，却发生了亚急性肝衰竭，有少数报道和我们这例患者相似，既往无导致免疫功能低下的基础疾病，CMV感染却诱发了重症肝炎，此类患者需要积极的抗病*、保肝、免疫等综合治疗。
该病例患者给予更昔洛韦抗病*治疗联合激素抗炎抑制免疫反应治疗后，患者未再高热，胆红素下降，故CMV非噬肝病*感染诱发的HLH诊断明确。
病*感染是HLH最常见的触发因素，在成人HLH的病*感染病例中疱疹病*占了62%，43%的病*感染病例是EBV感染，在非疱疹病*感染中9%是CMV，HIV感染也占有相当一部分比例。与该病例相似，HLH具有典型但缺乏特异性的临床表现，最常见的是发热、脾大和因进行性的血细胞减少引起的一系列相应临床症状、体征。
据4-HLH的诊断标准为主：
发热：持续7天，体温≥38.5℃
脾大；
血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白90g/L，血小板×/L，中性粒细胞1.0×/L且非骨髓造血功能减低所致；
高甘油三脂血症和（或）低纤维蛋白原血症：甘油三酯3mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；
在骨髓、肝、脾或淋巴结中发现噬血现象；
自然杀伤（NK）细胞活性降低或缺如；
铁蛋白≥μg/L；
可溶性白介素-2受体（sCD25）升高。
符合以上8条指标中5条即可诊断为HLH。
对HLH的治疗分为原发性与继发性：
继发性的治疗原则是查明病因，基础病与HLH综合治疗。
对病情稳定、症状轻患者，先选择糖皮质激素，如不能控制加用环抱A及足叶已苷。持续病*感染者可每4周输注丙种球蛋白0.5g/（kg·次）。
重症患者可选择PE缓解病情，强免疫抑制治疗无效采用HLH-4方案。对HLH-4方案无效或复发，建议尽早行造血干细胞移植。
针对该患者的诊疗也有需要改进之处：
一是没有进行肝组织活检，缺乏病原学诊断；
二是患者三系低，未行骨髓活检、基因检测辅助判断是地中海贫血所致还是感染、药物所致；三因患者肾功能不全，未能行腹部CT等进一步检查；四为未能行腹水检测。
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参考文献
1.SilviaRosi,ValentinaPoretto,MartaCavallin,et al．Hepaticde