贾继东教授在线解读年版《慢性乙型肝炎防治指南》活动于12月10日进行。此次视频直通车活动包括指南解读和在线答疑两部分。贾继东教授首先介绍了近年来国内外陆续更新的慢性乙型肝炎（CHB）临床指南情况，随后围绕世界卫生组织（WHO）、亚太肝病学会（APASL）、中华医学会肝病学分会和感染病学分会制订的指南，比较了在CHB治疗目标和治疗终点上的异同，以及在治疗推荐方面的差异。在之后的30分钟中，贾继东教授在线回答了医生们提出的30多个问题。
此次活动人气空前，未能进入直播和不幸错过的医生，也不必过分遗憾！福利来了，小编在此整理了讲座要点和答疑内容，而且视频已上线，电脑或ipad用户可登录
治疗目标：亚太肝病学会（APASL）指南，年草案较上一版（年版）扩展了预防的内容。我国指南，首次提出“临床治愈”的概念：在治疗过程中，对于部分合适的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病*学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。丙型肝炎的治愈已实现，乙型肝炎治愈的梦想可能在将来会实现，这也是国际肝病学界讨论最多的问题。
治疗终点：APASL指南与我国指南基本一致。因为很多中国专家参与了亚太地区指南的制订，所以两版指南有很多共性。
2CHB治疗推荐—NAs治疗和PegIFN治疗
从抗病*角度看：两类药物治疗一年后的HBVDNA抗病*效果显示，替诺福韦酯（TDF）和恩替卡韦（ETV）的抗病*效果最强，干扰素类相对较弱一些，部分核苷（酸）类似物（NAs）介于二者之间，无论HBeAg阳性或阴性。从耐药性角度看：药物选择时耐药率是非常重要的指标，TDF和ETV的耐药发生率很低，而拉米夫定（LAM）的5年耐药发生率可以达到70%，阿德福韦酯（ADV）的5年耐药发生率也达到30%。从HBeAg血清学转换角度看：聚乙二醇干扰素（PegIFN）治疗一年后可达到30%的血清转换，而NAs最高能达到20%。
值得一提的是，PegIFN的抗病*效果不是太强，但是HBeAg血清转换率相对较高，而且在治疗结束以后，少部分患者的HBeAg可以被清除。有研究显示，在治疗结束时有6%的患者血清转换，停药3年以后可达到11%，这一效果是NAs不能达到的。但我们需要强调的是，两类药物抗病*效果、血清学转换效果都不是来自头对头研究，而是将现有数据汇总的结果，由于各个研究的病例选择、检测方法及判断标准不尽相同，所以结论仅供参考。
患者经过长期有效的抗病*治疗，不仅可以逆转肝纤维化，还可以逆转肝硬化，Marcellin教授的研究结果已证实这一点。日本的一项临床研究显示，经过5年的ETV抗病*治疗，肝细胞癌的发生率在7%左右，而对照组的发生率近40%。香港中文大学的研究也显示，肝脏相关病死率在ETV组明显低于对照组。总体而言，抗病*治疗不仅可以明显改善乙型肝炎患者的病*学、生化学以及组织学，而且可以真正改善临床的预后。
3CHB一线治疗推荐
APASL指南与中国指南推荐意见一致。HBeAg阳性患者：对初治患者优先推荐选用ETV、TDF或PegIFN；对于已经开始服用LAM、替比夫定（LdT）或ADV治疗的患者，如果治疗24周后病*定量copies/mL，改用TDF或加用ADV治疗；NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发；IFN-α和PegIFN-α的推荐疗程为1年，若经过24周治疗HBsAg定量仍IU/mL，建议停止治疗。对于HBeAg阴性患者：治疗推荐与HBeAg阳性患者基本一致，推荐疗程较HBeAg阳性患者更长，但若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBVDNA较基线下降2Log，建议停用IFN-α，改用NAs治疗，这样可以节约医疗资源。
WHO指南做了最大的简化，仅推荐应用ETV和TDF，其他几种NAs（如ADV、LdT、LAM）和干扰素均不予推荐，与其他指南相比，WHO指南的推荐意见更简洁、更适合资源受限区（不发达地区）。WHO专家组认为这些欠发达地区若应用干扰素，需要特殊的临床资源和临床技能来管理干扰素的副作用，这是个难题，所以推荐NAs，而且只推荐TDF和ETV，明确强调其他NAs不予推荐的主要原因是药物的耐药性问题。WHO指南制订者不是简单地从价格角度考虑，而是更多地从公共卫生、社会公平角度来考虑问题，越是资源匮乏地区越不能应用容易产生耐药的药物。
4CHB联合治疗探索
乙型肝炎的联合治疗方案一直处于争议和探索中。中国专家也始终致力于该方面问题的探索，指南认为联合用药较单药治疗的HBeAg血清学转换及HBsAg下降有一定优势，但没有给出明确的推荐。所涉及的联合方案有两种：第一种是联合强攻方案（TDF或ETV加PegIFN-α），PegIFN-α与NAs联合治疗总体上未显著改善停药后的持久应答；第二种是前赴后继方案（NAs转PegIFN），即使用NAs降低病*载量后联合或序贯PegIFN-α，联合较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定优势，但仍需从药物经济学角度进一步评估，因为前赴后继仅仅适合于高度选择的小部分患者，所以指南未做推荐。
谢青教授在国内发表的最新研究结果显示：ETV、TDF联合干扰素治疗的HBeAg血清学转换明显提高，但是由于例数较少，未达到统计学意义。另外，Marcellin教授的联合强攻研究显示：联合方案较单药方案48周后HBsAg水平下降更多，且获得比单药治疗更高的HBsAg消失率。然而该研究主要在美国进行，即A基因型患者中观察到的获益，对于基因型主要为B型或C型的中国患者，可能并不适用。总体来说，联合治疗可能具有良好前景，但目前仍处于探索阶段，并无国际性推荐。
在线提问解答
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您讲课中提到最近更新的乙型肝炎指南比较多，有APASL指南、WHO指南和中国指南，这些指南有何区别，中国医生是否只看中国指南就好了？
贾继东教授：所有指南的本质是一样的，因为循证医学依据一致，APASL指南、WHO指南和中国指南只是面向的国家及医生群体不同。WHO指南更注重从公共卫生、资源可及性和公平性等角度考虑，指南简单化、标准化便于执行；而中国指南，应该是更适合中国情况。我认为，如果你想了解更多、理解更深，也可以多参考除中国指南以外的其他指南。
2
丙型肝炎的治疗目标是治愈丙型肝炎，提到达到SVR就是临床治愈，乙型肝炎的临床治愈概念是从丙型肝炎延伸来的吗？
贾继东教授：是的，HCV是RNA病*，不牵涉整合机制，免疫学机制相对简单，小分子化合物的应用使得其临床治愈已成为可能，临床治愈率高达95%～98%，甚至更高。而乙型肝炎的机制复杂，临床很少达到治愈，当HBsAg很低、伴有或不伴有HBsAb出现、DNA阴性、肝功能正常时，可认为达到临床治愈。
3
您在讲课中提到：新版指南首次提到临床治愈，那为什么丙型肝炎治疗的目标是治愈，而乙型肝炎的治疗目标不说治愈乙型肝炎，而只说抑制乙型肝炎病*？
贾继东教授：这其实是需要与可能的问题。我们需要所有的乙型肝炎都治愈，但是目前乙型肝炎的药物只有两大类，干扰素类或者NAs，对绝大多数患者而言是不能治愈的，因此目前的目标就是抑制病*复制。我们的指南也提到对于少部分患者如HBVDNA已经很低、HBeAg已经血清学转化、HBsAg也很低，这样的患者可能有治愈的可行性，但即使HBsAg转阴，HBsAb出现，也只能称之为临床治愈。而真正的治愈是指清除cccDNA，到目前为止这仍然是世界各国科学家和临床医生们的难题。
4
未来可能的治愈乙型肝炎的手段有哪些？
贾继东教授：从病*复制角度，第一环节是从病*入侵肝细胞就开始阻断；第二环节是病*进入以后把其复制的环节阻断，如利用NAs阻断DNA复制环节。从免疫学的角度，通过调节非特异性或特异性免疫来有效清除被HBV感染的肝细胞。另外，也包括一些治疗性疫苗等手段。目前各种手段均处于探索中，尚没有进入临床使用阶段，但是我们相信在未来的5～10年内可能会有重大突破。
5
指南中临床治愈是指停止治疗后持续病*学应答，HBsAg消失，持续ALT正常，目前乙型肝炎治疗中能有多大的可能性获得临床治愈？
贾继东教授：这个可能性不好判断，但是比例的高低取决于分母，即目标人群。如果是全乙型肝炎人群，这个比例很低。但如果是经过长期抗病*治疗的人群，临床治愈的可能性可达10%～20%，甚至更高。
6
现在长期治疗已被认可，现在的口服抗病*药物也很方便，干扰素治疗目前还有地位吗？
贾继东教授：二者各有优劣。如果是年轻、HBeAg阳性、病*复制不高、转氨酶高、短期内有结婚生育要求的B基因型患者，可以尝试干扰素治疗。但对于更多的患者，可能口服抗病*治疗更方便，但问题是多数患者需要长期治疗，因此也带来不便。总体来说，目前口服药物越来越多，干扰素可能只适合在特定情况下使用。但是我们应该客观公正对待两类药物，不可简单过分强调其中一类药物。只是按比例来讲，大部分患者可能更适合口服药物。
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在新版指南中，病*学应答的定义为血清HBVDNA低于检测下限。有报道建议应该将基于干扰素治疗和NAs治疗的应答定义区分，基于干扰素治疗的病*学应答定义降至IU/mL，基于NAs治疗为HBVDNA低于检测下限，您如何看这建议？
贾继东教授：关键看你的应用目的，是预测疗效还是评价疗效。例如干扰素的直接抗病*作用稍弱，但后效应较强，因此不宜将其标准定得太严格。
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最近，意大利米兰大学的兰佩蒂科教授把干扰素和NAs联合或序贯治疗的方案称为：CHB治疗的“皇家婚礼”，您如何看待这种“皇家婚礼”式的治疗？
贾继东教授：原文所说的是所谓皇家婚礼一再延期，两个情意绵绵的人，谈了很长时间恋爱，但最后并没有在一起。要告诉读者的是不推荐联合应用，因为总体上联合应用并没有显示出比单纯应用效果好。对于特殊人群或高选择性的人群，如DNA转阴，HBeAg已经发生血清学转换，HBsAg很低的患者联合应用可能取得较好的疗效，但我们不能盲目扩大到其他人群。经济是否宽裕只是一方面，还是得考虑患者自身的生化条件是否能达到标准。
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在NAs疗程的建议上，对比年版指南，更新版指南有何不同？
贾继东教授：更新指南更提倡长期治疗，年版指南对于HBeAg阳性的总疗程为两年，新版指南HBeAg阴性者为2.5年，HBeAg阳性者要4年以上。对于HBeAg阴性者，要求达到HBsAg转阴，这和国际趋势是一样的。
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对于达到停药标准的患者，您会建议他们停药吗？
贾继东教授：我会建议他们延长疗程，因为我们最基本的要求是达不到标准就不要停药，但如果你有特殊需要停药了，就在达到这个标准后可以考虑停药观察。
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停药后如何预防复发？
贾继东教授：应该是没有办法。我们目前只能预测患者停药后复发的可能性大小。总体而言，巩固治疗时间越长，复发的可能性就越低；患者年龄越轻，复发的越少；停药时HBsAg水平越低，复发率越低，但是我们很难找到一个具体的临界值，所以我们只能尽可能地预测。
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NAs治疗停药后复发如何治疗？
贾继东教授：一般来说我们要采取更换药物的策略，如ETV治疗复发后，可以用TDF治疗，反之亦然。
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对于儿童患者的治疗，更新版指南是如何推荐的？
贾继东教授：这个问题比较复杂。为了保护青少年，因此不能在青少年身上做研究，不做研究，就没有数据，导致青少年儿童没有药物可用。WHO推荐2岁以上的可以考虑使用ETV，12岁以上的可以考虑TDF；我们国家的指南对这个做了介绍，但因为牵涉到一些法律因素，并没有做出明确推荐。
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对于ALT正常标准，AASLD指南为男性30U/L，女性19U/L，中国更新版指南对ALT正常标准作修订了吗？
贾继东教授：没有。目前我国有关研究结果及发布的标准反而有轻度提高，所以我们仍然采用原来的标准。
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在WHO指南中提到药物的可及性，如何理解药物的可及性？
贾继东教授：可及性就是可得到。最近《新英格兰医学杂志》发表了一篇文章，标题为“药物很好、很有效，但是得不到”。这是一个公共卫生的问题、一个社会的问题，也是我们所关心的问题。药品是商品，但是它是特殊的商品，不能任意定价。患者能用上最好的药，*府能够支付得起，药厂也能得到合理的利润，这是一种共赢，也是我们希望看到的。希望大家能够共同理解，逐渐地去推动这一项公益性、*策性很强的工作。
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药物的可及性与药物的规范治疗存在矛盾吗？
贾继东教授：我认为二者之间存在显著矛盾。例如部分地区的医保只能报销那些价格低、耐药性高的药物，那我们医生只能在现有的框架下，尽可能的优化这项治疗。优化治疗也是一种办法，但最根本的办法是希望我们的*府、决策者，能够发挥民主决策、循证决策，以卫生经济学、公共卫生学的角度考虑问题，而不是简单地考虑价格和直接费用控制。这在世界范围内都是一个矛盾，在发展中国家尤其突出，因此需要各方积极地配合和努力，希望早日实现最好的药物广泛可及、可负担，真正使我们的广大患者受益。
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（来源：《国际肝病》编辑部）
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